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追踪免疫界的航空母舰NK细胞

作者:北京同立海源生物科技有限公司 2023-03-27T15:17 (访问量:7486)

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NK细胞即自然杀伤细胞 (Natural Killer Cell),从这个直白霸气的名字,我们就可以窥探出他在免疫细胞中独特的地位。NK细胞是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞【1】,他的特别之处在于,他不需要免疫系统的指示即可识别外来细胞、癌细胞,直接促成免疫效应。肿瘤细胞降低MHC-1表达企图逃过免疫系统监视的把戏也无法瞒过NK细胞。一旦发现,NK细胞立刻释放穿孔素和颗粒酶至靶细胞,同时启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能,更难得的是NK细胞还具有免疫记忆功能,可以维持长达几十年的保护作用。NK细胞是集免疫监视、免疫应答和免疫记忆三大功能于一体的免疫细胞,称他为免疫细胞界的航空母舰也不为过。但是也正如军事领域的航空母舰,想要驾驭它也不是易事,NK细胞传统上被定义为产生IFN-γ的细胞毒性淋巴细胞,既不是 T 细胞也不是 B 细胞,如何准确辨别NK细胞一直是该领域里的研究热点。


人NK细胞组成性表达激活性受体和抑制性受体。抑制性受体之一如KIRs(杀伤细胞免疫球蛋白样受体),与自身MHC-1作用获得免疫耐受,避免对自身细胞造成破坏。自然细胞毒性受体NCR是NK细胞表面激活型受体,包括NKG2D ,NKp30,NKp44和NKp46,能识别病毒感染或者肿瘤细胞表面受体。成熟的循环性NK细胞还表达IgG Fc受体(FcγRⅢ,CD16)、CD56等。不同的表型标志物可以帮助我们拓宽人类 NK 细胞群的复杂性和异质性的理解,这对于后续利用NK细胞进行各种治疗具有重要的意义。最早科学家通过流式细胞术检测,排除其他淋巴细胞标记物。经过这种分类,CD56(neural cell adhesion molecule-1,NCAM1)和 CD16(low affinity Fc gamma receptor 3A, FCGR3A)。这两种表面蛋白的差异表达定义了传统 NK 细胞的两个主要亚群,CD56 bright CD16 lo/− 和 CD56 dimCD16+,大家为了方便表述称之为CD56 bright 和 CD56 dim


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Fig1:NK 细胞的两种表型和功能特性


CD56 bright NK细胞是强大的细胞因子生产者,具有弱细胞毒性,与许多关键蛋白的显著表达相关,包括 CCR7、CSF2、CXCR3、IL2RB、KLRC1 和 SELL;CD56 dim NK细胞群则更具有攻击性,他们负责对感染的恶性细胞进行清除,主要是通过含有颗粒酶B和穿孔素的预先组装的细胞溶解颗粒的胞吐作用,最终诱导靶细胞凋亡【2】,该亚群与杀伤性 Ig 样受体 (KIR) 的表达有关,KIR 是一个包含多个基因的跨膜糖蛋白家族。与该子集相关的其他基因包括 CX3CR1、CXCR1、ITGB2、KLGR1 和 PRF1。

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Fig2:人类 NK 细胞表型多样性的各个方面

然而最近的研究通过表征其他人体组织中的 NK 细胞扩展了这一定义,科学家发现每个组织的NK细胞都具有独特的表型特征。如图2所示,这些具有组织驻留特征的NK 细胞被称为trNK 细胞【3】,trNK细胞的分化发生在不同的组织部位,包括肺、胸腺、肝脏、子宫、皮肤、皮下脂肪组织和肾脏。在这些位点,NK细胞具有不同的表型特征和功能,构成了NK细胞在不同成熟阶段的循环。除了不同的组织类型外,即使在同一器官和同一组织中,NK细胞也具有高度的异质性。


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Fig3:NK细胞蛋白标志物表


除了敏捷的击杀能力,NK细胞还具有强大的免疫记忆能力,这一能力隐藏在适应性 NK 细胞中,又被称为记忆NK细胞。早期研究表明激活受体 Ly49H 在 NK 细胞介导的 MCMV 感染抗性中起关键作用,科学家在小鼠模型的长效 NK 细胞池中发现了标记 的Ly49H,这些细胞可以在病毒再次暴露后迅速增殖并增加细胞因子的产生【4】。而在人类体内,我们发现具有先前病毒暴露的适应性 NK 细胞表达激活的 MHC I 类结合受体 KLRC2。据报道差异表达的蛋白质还包括 NCR1、B3GAT1、KLRC2 和 LILRB1,这些都有成为该亚群标志物的潜力。


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Fig4:适应性NK细胞的生成


从人类发现NK细胞至今已经三十余年,科学家发现其在面对肿瘤和病毒感染时可以自发识别体内异常细胞,通过集中的细胞毒性机制迅速消除它们,并有效地产生促炎细胞因子和趋化因子,招募和激活其他免疫细胞以启动适应性反应。它们是吹哨人也是急先锋,从最初发现 NK 细胞上的多种细胞表面受体,到控制其功能的表征,到今天如雨后春笋般在全球开展相关疗法的临床试验。科学家对NK细胞的了解愈深,就愈感叹造物主的奇妙,在我们体内存在这样一种治愈疾病的利器,我们有理由相信在未来NK细胞会展现更多突破性的研究成果。


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解读文献:

【1】 Moffett A, Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat Rev Immunol. 2006 Aug;6(8):584-94.


【2】 Heipertz EL, Zynda ER, Stav-Noraas TE, Hungler AD, Boucher SE, Kaur N, Vemuri MC. Current Perspectives on "Off-The-Shelf" Allogeneic NK and CAR-NK Cell Therapies. Front Immunol. 2021 Dec 1;12:732135.


【3】 Björkström NK, Ljunggren HG, Michaëlsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016 Apr 28;16(5):310-20.


【4】 Peng H, Tian Z. Natural Killer Cell Memory: Progress and Implications. Front Immunol. 2017 Sep 13;8:1143.




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