糖尿病性心肌病(DCM)是一种常见的心肌微血管并发症，发病机制复杂。目前，由于缺乏具体的治疗策略，DCM的临床管理面临重大挑战。研究DCM的发病机制有助于提高其预防和治疗策略。2024年6月10日，吉林大学第一医院尉海涛团队在Cell Death and Disease，IF 8.1在线发表了题为“Histone acetyltransferase Kat2a regulates ferroptosis via enhancing Tfrc and Hmox1 expression in diabetic cardiomyopathy”的文章。本研究证明了Kat2a在DCM小鼠中的表达增强，并通过表观遗传沉默Tfrc和Hmox1转录，心脏Kat2a减少通过抑制铁死亡改善DCM，为临床治疗提供了潜在的靶点。

1、Kat2a是DCM过程中的关键调节因子

作者研究发现Kat2a在DCM中表达增加，可能是DCM过程中关键调节因子。已有研究表明m6A修饰Kat2a mRNA可能会影响其表达，使用SRAMP数据库对Kat2a mRNA序列进行分析，发现Kat2a mRNA的3'UTR中存在多个潜在的m6A修饰位点。进一步研究发现Alkbh5诱导的Kat2a mRNA m6A修饰的减少是其在DCM中表达增强的原因之一。m6A阅读蛋白(如Ythdf家族)对m6A修饰RNA的识别是m6A甲基化的一个重要方面，鉴于YTHDF2参与了m6A依赖性RNA降解的调控，作者探究了Ythdf2的作用，发现Ythdf2促进了Kat2a mRNA的降解。铁死亡是一种独特的细胞死亡类型，在DCM的进展中起着至关重要的作用，在HG（高糖）和基础条件下，Kat2a调节NMVCs中的铁死亡。

2、Kat2a通过增强H3K27ac和H3K27ac，在表观遗传学上促进Tfrc和Hmox1的表达

铁死亡在DCM的发展过程中起重要作用，降低铁死亡可减轻DCM引起的心脏损伤。作者通过生物信息学分析，确定了Trfc和Hmox1是DCM中高表达的嗜铁相关基因，此外在Trfc和Hmox1的启动子区域发现了H3K27ac和H3K9ac的富集信号，表明心脏Trfc和Hmox1的激活可能受到组蛋白乙酰化修饰的调节。Kat2a作为一种组蛋白乙酰转移酶，已被报道通过增强H3K27ac和H3K9ac来调节基因表达。作者推测Kat2a可能通过调节Trfc和Hmox1启动子的组蛋白乙酰化来影响其转录和表达。Kat2a蛋白可以与Trfc和Hmox1启动子结合，Kat2a过表达增加了Trfc和Hmox1启动子中Kat2a、H3K9ac和H3K27ac的富集，并显著增强Trfc和Hmox1启动子活性，而Kat2a敲低可降低Trfc和Hmox1启动子活性。以上结果表明Kat2a通过促进Tfrc和Hmox1各自启动子中的H3K27ac和H3K27ac来增强其表达。进一步研究发现Kat2a可以通过增强Tfrc和Hmox1的表达来调节铁死亡。

3、Kat2a缺乏抑制DCM进展

为探究Kat2a在DCM中的作用，作者通过尾静脉注射AAV9-sh-Kat2a，发现AAV9-sh-Kat2a显著抑制DCM小鼠心脏组织中Kat2a mRNA和蛋白的表达。建立DCM小鼠模型，分析心脏功能及心肌损伤程度，发现DCM组小鼠心脏增大，Kat2a缺陷组改善了心脏增大的表型；DCM小鼠心力衰竭受损，而Kat2a敲低减轻了DCM小鼠的心力衰竭。此外，Kat2a缺乏改善了DCM诱导的心脏损伤。DCM可导致小鼠严重的心脏纤维化，Kat2a基因敲低后纤维化明显减少，胶原沉积减少。重要的是，Kat2a敲低挽救了心肌组织中这些促纤维化基因的表达，表明Kat2a敲低改善了DCM诱导的心肌纤维化。此外，Kat2a缺乏抑制了DCM小鼠的铁死亡。以上结果为Kat2a缺乏对DCM的预防作用提供了关键证据。