小细菌也有大妙用？相信很多同学读到这个标题的时候会虎躯一震，昏昏欲睡的头脑一下就清醒了。有的同学会想，细菌那么可怕，怎么会有益处呢？部分吃货同学表示有异议，但也很疑惑，不会又是像乳酸菌，酵母菌这样的食品方向相关的研究吧。其实并不是，这里要介绍的是细菌在临床上的作用，让本身无害或者有益的细菌可以发挥治病救人的效果，下面让我们从细菌的前世今生到现在的研究进程进行介绍。

首先我们还是老生常谈的简单介绍一下这期的主角，细菌，它的个体非常小，目前已知最小的细菌只有0.2微米长，因此大多只能在显微镜下被看到。人体内及表皮上的细菌细胞总数约是人体细胞总数的十倍。

一方面，细菌是许多疾病的病原体，包括肺结核、淋病、炭疽病、梅毒、鼠疫、沙眼等疾病都是由细菌所引发。然而，人类也时常利用细菌，例如乳酪及酸奶的制作、部分抗生素的制造及废水的处理等，都与细菌有关。在生物科技领域中，细菌也有着广泛的运用。

好的，看到这里的同学会疑惑，都已经读到这里了，我还是没有看到细菌和临床治疗的关系，是不是在挂羊头卖狗肉？诸位别着急，接下来且待我向大家娓娓道来。

肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。良性肿瘤一般称为“瘤”，恶性肿瘤来自上皮组织者称为“癌”，所有恶性肿瘤习惯称为癌症或癌肿（cancer）。

但是因为恶性肿瘤本身强大的免疫逃逸能力，以及对于周围以及较远组织可怕的侵袭能力，在临床上，病人或者医生在听到恶性肿瘤这几个字之后，都是心里捏了一把冷汗。较低的五年生存率，较高的复发率和致死率，让这类疾病成为了悬在所有病人和医生头上的一把剑。虽然化疗和手术可以起到治疗的作用，但很多癌症得到的效果却并不理想，这种情况下多种治疗手段的联用显得很重要也很有必要，而细菌治疗作为其中比较异类的一种方式，也慢慢从没有舞台中走上历史的舞台。

利用细菌治疗肿瘤最早记载于古埃及的医学著作，人们发现细菌感染肿瘤后能减缓肿瘤生长。19 世纪初叶，Vautier 报道称发现气性 坏疽的癌症患者肿瘤会消退。随后，Coley将化脓性链球菌(S. pyrogenes)和黏质沙雷氏菌 (Serratia marcescens)灭活，制成了细菌制剂 “Coley’s Toxins”，并将其作为一种治疗手段， 也取得了不错的疗效。早期使用的是天然野生细菌，它们主要通过游走而被化学吸引滞留在肿瘤微环境中，且进入肿瘤后继续增殖，并通过触发凋亡、坏死和细胞破裂直接杀死癌细胞，同时还有一部分细菌能激活机体的适应性免疫细胞， 从而抑制肿瘤的生长。但治疗过程中发现，天然野生细菌除了会在肿瘤部位游走，还会参与血液循环，这就带来了全身感染的风险。在 20 世 纪 90 年代中期，研究者发现细菌疗法产生的疗 效竟然和传统的治疗方法不相上下，同时认识到 肿瘤微环境和重组 DNA 技术能够产生更有效和 毒性更低的细菌菌株，使用活细菌进行癌症治疗 的热情被重新点燃。

CART作为近些年癌症肿瘤治疗的新方向已经慢慢被人所熟知，在几十年的研究过程中，CART方向的研究日趋完善，对于肿瘤的抑制和治疗效果也愈加显著，但是随着研究的深入。人们发现CART也依旧具有属于他的局限性，特别是在实体瘤的治疗方面，CART的效果往往差强人意，又或者实体瘤上的很多靶点是正常细胞和瘤体所共有的，对于CART细胞特异性的治疗又是一个挑战。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员报告了一种联合治疗肿瘤的新方法。通过培养靶向肿瘤细胞的特定细菌，并让细菌进入肿瘤微环境中，并在肿瘤中以它们产生的合成靶标为目标，从而引导 CAR-T 细胞消灭这些含有合成靶标的癌细胞。（Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting）

接下来我们将视线拉回到国内，将注意力放到这篇由国家纳米科学中心聂广军研究员与赵潇研究员在肿瘤细菌疗法方面取得重要进展。

研究团队借助磁性纳米材料的磁热效应，创新实现交变磁场对体内细菌基因表达和药物释放行为的时间-空间精准操纵，最终实现肿瘤的精准免疫治疗。修饰在肿瘤靶向菌表面的顺磁性Fe3O4纳米颗粒使其能够接收磁信号并将其转化为42oC热量，在热敏启动子的控制下启动裂解蛋白的表达，实现细菌的裂解和药物蛋白（抗CD47纳米抗体）的释放。同时，本工作发现并阐明工程菌裂解物的强大免疫原性能够有效激活抗原提呈细胞的I型干扰素通路，与CD47阻断疗法产生协同抗肿瘤效果，将CD47“别吃我”信号介导的天然免疫强化为CD8+ T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫反应，对原位结肠肿瘤以及远端肿瘤产生强大的抗肿瘤作用。（Modular-designed engineered bacteria for precision tumor immunotherapy via spatiotemporal manipulation by magnetic field）

看完上述研究，各位同学有没有觉得细菌也不全是坏处，在某些时候它们也散发着有益的光。

参考文献…

1.     利用细菌治疗肿瘤的研究进展

2.     Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting

3.     Modular-designed engineered bacteria for precision tumor immunotherapy via spatiotemporal manipulation by magnetic field

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