导语
缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopath, ICM)是最常见的心脏病类型，根据2017年统计ICM在全球范围内影响1.26亿人，并造成900万人死亡。ICM最常见的诱因是冠状动脉动脉粥样硬化，抑制了流向心脏的血液。
科学问题
当前动态心血管疾病的治疗靶点开发还具有挑战，因此需要更多了解ICM患者细胞维度和转录本的信息。单细胞测序(scRNA-seq)和单核RNA测序(snRNA-seq)的进展使人们能够更好地对比健康人群和ICM转录组的差异。
研究技术
单细胞核测序（snRNA-seq）
方法
通过snRNA-seq技术比较未衰竭人群(n = 8)和ICM患者(n = 8)左心室组织细胞类型和转录组的变化。
结论
在ICM患者中细胞组成及其基因表达均发生改变。在疾病中，内皮细胞及其他细胞群，其层粘连蛋白信号(LAMININ signaling)均表达上调。细胞维度的转录组在多种心肌病亚型中趋同，可为终末期心力衰竭确定的潜在药物靶点。
研究路线图
研究结果
1. ICM vs NF基因表达和通路的的差异
通过ICM和NF进行对比，成纤维细胞(n=1525)中有最多差异表达基因(differentially expressed genes, DEG)，其次是心肌细胞(n=513)，内皮细胞Ⅰ型(n=457)，巨噬细胞(n=415)。从整体来看丰度最高的细胞类型是心肌细胞(31.6%)、成纤维细胞(22.6%)和内皮细胞(20.5%)。与NF组进行对比，ICM患者心肌细胞和内皮细胞Ⅱ型的数量显著减少，成纤维细胞增加但无显著差异。
2. ICM患者内皮细胞的多样性
针对内皮细胞(endothelial cell, EC)进行整合再进行重新聚类，重新细分了七个不同的亚群。与NF样本相比，ICM中内皮细胞组成的明显变化，包括：淋巴EC细胞、血管生成EC细胞、和动脉EC细胞。进一步列举以上三个亚群中的DEGs，并用CellChat进行了细胞亚群通讯分析。结果显示，ICM中内皮细胞的整体通讯均有增加，这在心内膜EC细胞和血管生成EC细胞中尤为明显。当考虑到内皮细胞到分化到其他细胞类型的信息流时，观察到CDH5、JAM、层粘连蛋白和胶原信号显著增加。值得注意的是，在NF样本中，很少有基于内皮细胞的层粘连蛋白信号交流；但在ICM患者中，这种信号会急剧扩展。这种变化主要是由几个内皮亚群中配体 LAMA4 、 LAMB1 和 LAMC1 的增加所导致，这些基因表达的增加促进细胞亚群间的通讯交流。
3. 晚期缺血性心肌病、晚期肥厚型心肌病和晚期扩张型心肌病三者有相似转录特征
缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy, ICM)数据集和肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)/扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)数据集，一共692,373个细胞核进行整合，并用UMAP进行可视化。在主要成分分析中，每个样本的所有细胞类型的聚集时，我们发现ICM、DCM和HCM样本聚集在一起，与NF对照明显分开。后续通过比较分析ICM、DCM、HCM独特变化的基因。从结果来看，以上三种心肌病转录组特征具有相似性，三种心肌病之间共享基因富集的常见途径。
4. 鉴定终末期心力衰竭的潜力药物基因
筛选细胞群特异性基因，从中设计筛选的流程，确认细胞水平的潜力药物靶点。分析结果显示在所有3种心肌病中有10个基因可药用并上调，有29个基因可用药并下调。其中有些基因过去已有文献报道显示与心脏疾病有密切关联，如： MYH6 ， CYD2J2 等。鉴定出几个基因，这些基因以前已经被证明可以发挥作用在可能可药用的疾病中发挥重要作用，并对心脏病产生积极影响，如：SMOC2 、 SULF1 、 SPARCL1 、 NRK 和 PRELP 。
参考文献：
Simonson B, Chaffin M, Hill MC, et al. Single-nucleus RNA sequencing in ischemic cardiomyopathy reveals common transcriptional profile underlying end-stage heart failure [published online ahead of print, 2023 Feb 14]. Cell Rep. 2023;42(2):112086. doi:10.1016/j.celrep.2023.112086